FERTILITY DOCTOR-DR CHU

New stimulation regimens: endogenous and exogenous progesterone use to block the LH surge during ovarian stimulation for IVF

夜診結束回到家又已經十點，打開電腦看到這篇2017年1月5日的review實在讓人感興趣所以還是打起精神把它給讀完了，基本上內容是說由於現今冷凍解凍的技術進步使得試管的療程不再僅只是傳統的“stimulation-retrieval-transfer”而顯得更有變化。加上近年發現在Progesterone高的環境下（無論內生性或是外加的黃體素）可以達到抑制LH surge的效應。以及，確認了一個生理週期中事實上濾泡生成是可以有兩到三波的（follicular waves）。於是出現了不同的protocol，例如：在follicular phase的progestin-prime ovarian stimulation或是luteal phase stimulation。當然，在這樣的療程中因為子宮內膜暴露在黃體素的作用下是不會新鮮週期植入（fresh ET）而必須全胚冷凍（freeze all embryos），以上療程在我們近來實際應用中的確也都看到不錯的反應。回過頭來又必須感恩冷凍技術的進步讓我們這一代進行人工生殖療程的醫療人員有了更多的選擇～
DOI: 10.1093/humupd/dmw047

2016年底的生育醫學會，不孕症大師Bruce S Shapiro應邀做了精彩的演講。Dr. Shapiro在演講中為了讓大家聽得清楚明白除了幻燈片詳盡之外，甚至還刻意放慢了演講的速度，一字一句地講得清楚，令人印象深刻。後來也讀了一些他的著作而這是他諸多文章中近期其中的一篇：The risk of embryo-endometrium asynchrony increases with maternal age after ovarian stimulation and IVF
大概的內容是告訴我們隨著女性年齡的上升，胚胎的染色體異常率會上升，但是相對應的著床率，懷孕率以及活產率的下降幅度卻大到比單單只考慮年齡因素要來得多很多。於是他們探討也回溯統計了相關資料發現可能的原因為：年齡較高的族群(> 35 歲)除了胚胎染色體異常率高之外，誘導排卵過程中黃體素的提早上升造成內膜提早黃體化，以及囊胚形成的速度較慢，都會造成更加明顯的胚胎與子宮內膜在發育時期上的不同步(asynchrony)。結論：針對年齡較高的族群考慮上述因素，選擇先冷凍胚胎再解凍以在與子宮內膜同步的狀況下進行植入應該是提升懷孕率與活產率一個較佳的策略。畢竟與年齡相關的染色體異常率是我們無法改變的。但是，讓植入的胚胎與子宮內膜同步以減少不必要的耗損是可以達成的。加一句更白話文的說明就是：對年紀較大者進行冷凍胚胎之後解凍植入應該會是較佳選擇～

“冷凍卵子”相關的問題平時在門診常被諮詢。其中包括一個常見問題是：我應該要凍幾顆卵才足夠？在2016年有一個由西班牙的生殖團隊所發表的文章“Oocyte vitrification as an efficient option for elective fertility preservation”刊登在知名期刊Fertility and Sterility。文章統計了該國幾個醫學中心自2007年一月到2015年四月間1468位自主前來冷凍卵子保存生育能力(elective fertility preservation-EFP)的女性(原因可能是：年齡考量，或是癌症除外的其他醫療因素等)，之後回來解凍卵子使用的後續狀況。這個研究主要想要知道的是：累計活產率(cumulative live birth rate-CLBR)以及卵子解凍存活率等。有趣的一個觀察是：年紀較輕的(< 35歲)凍卵女性日後使用解凍卵子而達成活產的比例較高（算是合理可以推論的）。且當初冷凍卵子數與活產率的相關性從冷凍5顆到冷凍8顆時有明顯提升，一直到可凍10-15顆時大概活產率的提升比率就較不顯著。相對地，同樣累積到5-8顆卵子冷凍時，年紀較大的(> 36歲)女性其後續的活產率提升則較不顯著，而且累積到11顆或更多時也不見活產率再提升。
結論：如果希望借助玻璃化冷凍卵子，日後解凍受精而達成順利懷孕生產的目標，建議至少要累積到8-10顆MII的卵（Metaphase II，即成熟的卵子）才有一定的機會。
然後他們也建議：目前還不打算懷孕生產的女性，在現今玻璃化冷凍保存生殖細胞技術已臻成熟的今日，儘早取卵進行冷凍，日後計畫懷孕生產時才保有一定的勝算～
這篇文章內還有很多內容，有興趣的人可以找來看看～
DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.11.027

不孕眾多因素中有一定的比例是屬於所謂男性因素（male factor）的範圍。基本的精液分析可以看出精蟲的數量，活動力，型態等等參數以為不孕科醫師參考。有時，會遇到檢查結果發現：在精液分析檢查完全看不到精蟲，也就是所謂的“無精蟲症”。如果進一步說明的話，無精蟲症（Azoospermia）概分兩類：阻塞型（obstructive azoospermia-OA）以及非阻塞型(non-obstructive azoospermia-NOA)。OA簡單說是男性生殖道的阻塞，要診斷需經過仔細的病史詢問，身體檢查，抽血檢查以及基因（先天性阻塞型無精症可能有CFTR基因異常，常合併CUAVD 或 CBAVD 即先天無輸精管症）與影像檢查等。輸精管或是附睪有阻塞的問題，如果考量各方因素且可行的話則可以顯微重建手術（microsurgical reconstruction）去接通。但如果是不適合手術的OA則可以考慮睪丸手術取精(Needle-TESE)合併女性部分安排人工生殖技術輔助，可以達成不錯的懷孕率。畢竟阻塞型無精症是有正常精蟲生成的。倘若患者是屬於NOA即”非阻塞型無精症”（包括原發性及續發性的睪丸功能衰竭）其與OA(阻塞型)無論在臨床表徵(包括睪丸外觀大小等)抽血荷爾蒙數值（FSH等）以及基因方面的檢測（ＹＣＭＤ,或是hypogonadotropic hypogonadism-HH或是大家常聽到Klinefelter syndrome, AZFc microdeletion等等）均有所不同。NOA的患者可以考慮進行顯微取精（micro-TESE）合併女性部分做取卵合併顯微注射（oocyte retrieval + IVF/ICSI）另外有些精索靜脈曲張合併NOA的患者是建議可接受精索靜脈曲張手術的。
覺得：讀Review蠻好的就是可以得到或是溫習一些background knowledge。畢竟回過頭翻又厚又重的教科書有點辛苦。如果大家有興趣一樣可以找來看看DOI: 10.4161/spmg.28218

大概是一個門診時蠻常被問的問題：打針吃藥刺激卵巢以誘導排卵，有時候甚至一次取了十幾二十顆卵會不會讓妳提早更年期？
參考一些網站和文獻大概可以知道：在胚胎發育時期，初級卵母細胞在胎兒出生前便開始第一次減數分裂，出生後初級卵母細胞停留在第一次減數分裂前期（prophase），直到青春期開始受到FSH、LH的刺激，每個月排卵前會有一個初級卵母細胞完成第一次減數分裂，形成次級卵母細胞，並停留於第二減數分裂的中期（metaphase）直到受精，第二次減數分裂才完成。
新生女嬰出生時卵巢中，大約有200萬個所謂的“初級卵母細胞”，但是其中許多會漸漸退化。直到青春期（puberty）時大約只剩下40萬個。而每一位女性終其一生（從青春期到更年期）大約只會有400次排卵週期。
我們在生理狀況下原本“每一批“卵子中只會有一顆優勢卵泡受體內分泌的荷爾蒙刺激長到夠成熟而排卵，其他的會萎縮淘汰掉。誘導排卵的週期是外加上藥物的刺激，使得其他原本因為刺激不足而會萎縮淘汰掉的卵泡也有機會長大。所以自然是不會有所謂提早更年期的問題 (Based on data from: Hassold, etal., Environ Mol Mutagen 1996. 28: 167-175 & NICE)

也許可以說胚胎著床(embryo implantation)是順利”懷孕”的第一步。精卵結合後胚胎在分裂發育的過程中逐步與子宮內膜於綿密的相互作用中(cross-talk)建立互動而後著床(implantation) 。好的品質的胚胎很重要，同樣地，子宮內膜的環境亦然。臨床上有一類不孕患者被歸類為原因不明反覆著床失敗(Recurrent Implantation Failure-RIF)。這類患者可能胚胎狀況都還不錯，但是在植入後卻無法順利懷孕。從博士班的研究主軸至畢業發表的論文都與胚胎著床有關，這一個題目一直令我感到很有興趣也希望進一步了解。

近年對於這類RIF的族群，我們會考慮安排子宮鏡合併內膜輕刮術，文獻指出在植入胚胎的前一週期進行此類處置對於子宮內膜造成局部的傷害反應(local injury)會增進次週期的著床率。而為什麼這樣可以增進著床率也有許多相關的研究：有文章說這個處置會增進局部發炎反應，使得一些發炎相關細胞激素，生長因子等在局部區域增加，而這些物質會促進內膜蛻膜化以及使得子宮內膜環境更適合胚胎著床。另外也有文獻指出子宮鏡合併內膜輕刮術可以改變局部環境的基因表現：例如使得MUC1,PLA2,APOD等與內膜蛻膜化和利於胚胎著床相關的基因表現量上升。當然還有一些其他文獻指出這會改變局部的免疫狀態使得胚胎更容易著床。

這篇systemic review/meta-analysis的文章除了介紹上述內容外，也讓我們思考：既然目前看來有助於胚胎著床，是否所有不孕患者都適合在植入前安排此處置而不僅限於RIF的狀況？也就是當臨床面對此類問題時應何時介入？ 無論如何，子宮鏡合併內膜輕刮術在不孕的治療上的確是一項可以考慮的處置。

Reprod Biomed Online. 2012 Dec;25(6):561-71. doi: 10.1016/j.rbmo.2012.08.005. Epub 2012 Sep 12.

無臨床症狀的甲狀腺功能低下-subclinical hypothyroidism(SCH)潛在可能對於準備懷孕或已懷孕有不良影響。已有一些文獻指出若是這些無臨床症狀的甲狀腺功能低下(SCH)若沒有適當處置可能與不孕，流產以及產科相關合併症有關。不過關於SCH的定義以及何時決定該介入治療（特別是針對準備懷孕的婦女）則無一定標準。於是產生這篇2015ASRM committee的guideline。

讀過又忘了，忘了再讀一讀，現在決定把他的總結與建議寫點筆記（雖然寫完可能還是忘記＠＠）：

1. 一般SCH的定義：TSH高於正常值的上限（一般 4.5~5.0 mIU/L）合併free T4的血中濃度正常。

2. 懷孕時正常的TSH參考值會改變：一般未懷孕時的上限是4 mIU/L而第一孕期時則為2.5mIU/L。

3. 這篇2015 ASRM committee guideline的產生主要也是因為對於計畫懷孕的婦女來說：是否TSH的上限應該根據美國全國健康營養普查（NACB）的建議和第一孕期女性一樣訂在2.5 mIU/L並沒有定論。